1、含义不同。什么：虚指，表示不确定的事物；表示惊讶或不满。怎么：泛指性质、状况或方式；犹如何，怎样。

2、出处不同。什么：茅盾 《子夜》三：“这‘缺少了什么似的’感觉，即使是时隐时现，可是总常在她心头。”怎么：陈登科 《活人塘》十四：“你，你，你看你跟疯狗一样，逢人就咬，那伢子又怎么你了啊！”

3、用法。什么：表示疑问，是提问用语，通常表示对事物的提问。这个词语由中古汉语的“何物”讹变而来。怎么：常用来询问情状、性质、方式、原因、疑问、行动等，一般当做疑问用语。